时间:2022-08-24
前列腺癌是男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一,具有高度异质性。近年来,随着二代基因组测序(
NGS)技术的发展,前列腺癌基于分子分型的精准诊疗在临床实践中的运用也愈加充分。其中发现CDK12突变型前列腺癌是一种新型的分子亚型,其恶性程度较高。约4%~11%前列腺癌患者中存在CDK12基因突变,并且其突变率在去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中比例更高。近年来的研究表明,CDK12突变型前列腺癌患者可能会从铂类化疗、PARP抑制剂或免疫治疗中获益,但未来仍需要更充分的研究证实这一结论。
CDK12基因 CDK12
(Cyclin-dependent kinase
12)是一种周期蛋白依赖的激酶,在转移性前列腺癌和浆液性卵巢癌种反复突变。CDK12体外与RNA聚合酶II
的C端结构域(CTD)相互作用并磷酸化,协同细胞周期蛋白K(Cyclin
K)复合物,通过调控DNA损伤响应基因(如BRCA1、ATR、FANCL和FANCD2)的表达来维持基因组的稳定性。CDK12/cyclin
K复合物的缺失使HEK293细胞(人胚胎肾细胞293,一个衍生自人胚胎肾细胞的细胞系)对各种DNA损伤剂敏感,包括喜树碱、依托泊苷和丝裂霉素C。(OncoKB) CDK12基因突变在各肿瘤中的分布 来自于《European
Urology》杂志中《Pan-cancer analysis of CDK12 alterations identifies a
subset of prostate cancers with distinct genomic and clinical
characteristics》一文对全肿瘤CDK12突变情况进行了报道。 26743例入组患者中404例(1.5%)存在CDK12基因突变。其中以前列腺癌(100/1875,5.3%)和卵巢癌(43/1034,4.2%)多见,突变主要包括体细胞点突变、重排和深度缺失。前列腺癌中CDK12基因突变多为截短突变,其次为错义突变、重排和深度缺失。相较于其他肿瘤,存在CDK12基因错义突变的前列腺癌中75%的患者同时存在截短突变,意味着存在CDK12双等位基因失活突变。其次在接受多次肿瘤测序的14位前列腺癌患者中,原发病灶与转移病灶之间CDK12双等位基因失活突变频率之间并未有所差异(70%vs.75%)。 图A.
MSK-IMPACT队列中25种癌症类型的体细胞CDK12突变概况。体细胞CDK12突变率(左图),所有错义突变中激酶结构域突变的比例(中间图),在25个癌种的26743个肿瘤样本中,一个肿瘤样本中>1个CDK12共突变的比例(右图)。CDK12仅在前列腺癌和卵巢癌中发生显著突变。 CDK12在前列腺癌指南中的推荐 01 2021年前列腺癌CSCO指南中的推荐 I级推荐 II级推荐 III级推荐 制订治疗决策-转移性前列腺癌 基因类型 同源重组修复相关基因a 错配修复及其他DNA修复相关基因b 其他与前列腺癌治疗及预后相关基因 检测类型 肿瘤+胚系 肿瘤+胚系 肿瘤 样本类型 肿瘤组织+血浆ctDNA样本+胚系标本 肿瘤组织+血浆ctDNA样本+胚系标本 循环肿瘤细胞(CTC)或肿瘤组织或血浆标本 注释: a .III期临床研究PROfound证实具有同源重组修复基因突变的患者,能够从奥拉帕利单药治疗中获益。在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中,同源重组修复基因突变发生频率为27.9%。 PROfound研究中纳入的基因突变类型包括ATM、BRCA1、BRCA2、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L。 b
.导致DNA修复缺陷的相关基因的胚系变异和体细胞变异,均是铂类药物和PARP抑制剂的增敏性潜在生物标志物,如错配修复基因MSH2、MSH6、PMS2、MLH1、MRE11A,其他DNA修复基因如ATR、NBN、RAD51、FAM175A、EPCAM、HDAC2等 I级推荐 II级推荐 III级推荐 提供遗传咨询-高危、极高危、局部晚期、转移性前列腺癌伴家族史、导管内癌、导管腺癌 基因类型 同源重组修复基因、错配修复基因、HOX13B 其他DNA修复通路基因c 胚系/体细胞检测 胚系 胚系 c .其他DNA修复基因如CDK12、RAD51D、ATR、NBN、MRE11A、RAD51C、BRIP1、FAM175A、EPCAM等,这些基因胚系变异导致前列腺癌发生风险提升。 02 NCCN 前列腺癌诊疗指南 v2022.1 参考文献: 1. NCCN Guidelines Version 1.2022 Prostate Cancer 2. 2021年前列腺癌CSCO诊疗指南 3. https://www.oncokb.org/ 4. Nguyen
B.et al. Pan-cancer Analysis of CDK12 Alterations Identifies a Subset
of Prostate Cancers with Distinct Genomic and Clinical Characteristics.
Eur Urol. 2020 Nov;78(5):671-679. doi: 10.1016/j.eururo.2020.03.024.
Epub 2020 Apr 19. 说明:本次翻译如有错误,请至公众号平台留言,敬请批评指正,届时我们将于下期进行更正声明。
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